K药可瑞达默沙东说明书(3)

　　临床试验

　　国外临床试验 黑色素瘤 KEYNOTE-002：在既往接受过pilimumab治疗的黑色素瘤患者进行的对照试验 在既往接受过pilimumab治疗的晚期黑色素瘤患者中开展多中心、对照、I期临床试验(KEYNOTE-002)，评价帕博利珠单抗单药治疗晚期黑色素瘤的有效性和安全性。如果患者BRAFV600突变为阳性，则需使用过BRAF或MEK抑制剂治疗。将患者随机分组(1：1：1)，接受帕博利珠单抗2mgkg(n=180)或10mgkg(n=181)每3周1次或研究者选择的化疗(n=179;包括达卡巴嗪、替莫唑胺、卡铂、紫杉醇或卡铂+紫杉醇)。按ECOG体能状态(0或1)、LDH水平(正常或升高≥10%ULN)和BRAFV600突变状态(野生型W或突变型)进行分层随机分组。试验包括出现疾病进展的不可切除或转移性黑色素痛患者、对两剂或两剂以上Ipilimumab(≥3mgkg)及BRAF或MEK抑制剂(若BRAFV600突变阳性)耐药的患者以及最后一剂Ipilimumab用药后24周内出现疾病进展的患者。 患者接受帕博利珠单抗治疗直至出现疾病进展或不可接受毒性。首次出现疾病进展的临床稳定患者可继续接受治疗，直到疾病进展被确认。在第12周，然后在48周期内每6周一次，之后每12周一次进行肿瘤状态评估。按计划完成首次疾病评估后，化疗组患者如果被独立的中心影像学确认为疾病进展，可以采用双盲方式交又并接受帕博利珠单抗2mg/kg或10mg/kg每 3周1次治疗。 在540例患者中，61%为男性，43%年岭≥65岁(中位年龄为62岁范围15-891)，98%为白人。82%为M1c期患者，17% (92540)患者存在脑转移，4.3%(23/540)患者存在肝转移，73%患者针对晚期黑色素瘤至少进行过2次和32%患者至少接受过3次既往全身性治疗、45%患者的ECOG体能状况评分为1，40%患者LDH升高，23%患者存在BRAF突变。54.4%患者是PD-L1表达阳性。 临床病理类型包括皮肤型(肢端、非肢端)及原发灶不明型共为97.6%，粘膜型为2.4%，未入组眼黑色素瘤。因为临床 研究中未收集具体临床病理类型信息，参考流行病学数据，西方人恶性黑色素瘤中皮肤型(非肢端)约占95%以上，皮肤型 (肢端)约占5%，粘膜型约占1-2%。 主要有效性结局指标为由独立影像学和肿瘤学评估(IRO)使用RECIST1.1版评价的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。次要有效性结局指标为ORR(客观缓解率)和缓解持续时间。表3总结了既往接受过lpilimumab治疗患者的关键有效性结果，PFS的Kaplan-Meier曲线见图1。两个帕博利珠单抗组的PFS均优效于化疗组，两种帕博利珠单抗剂量组间没有差异。未对可能存在的交叉混淆作用进行调整，最终OS分析帕博利珠单抗组与化疗组没有统计学显著差异。随机分配到化疗组的患者中，有55%患者交叉接受帕博利珠单抗治疗。 KEYNOTE--001:在既往接受过pilimumab治疗的晚期黑色素瘤患者中的开放性研究 在一项非对照、开放性研究(KEYNOTE-001)中对帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤的有效性和安全性进行了研究。既往接受过lpilimumab治疗的2mg/kg帕博利珠单抗治疗组89例患者中，53%为男性，33%年龄>65岁，中位年龄为59岁(范围为18--88岁)。除2例患者外均为白人。84%为M1c期患者，8%患者具有脑转移病史。70%患者针对晚期黑色素瘤至少进行过2次和35%患者至少接受过3次全身性治疗。13%的患者存在BRAF突变。所有BRAF突变肿瘤患者均接受过BRAF抑制剂治疗。65.2%患者是PD-L1阳性。临床病理类型包括皮肤型(肢端和非肢端型)为71.9%，粘膜型为7.9%，原发灶不明型为18.0%，眼黑色素瘤为2.2%。 主要有效性结局指标为独立审评委员会使用RECIST1.1版评价的ORR(客观缓解率)。次要疗效结局指标为疾病控制率(DCR;包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定)、缓解持续时间、PFS和OS。每12周进行一次肿瘤缓解评估。表4总结了既往未接受过lpilimumab治疗的患者，在接受帕博利珠单抗治疗，并完成最短30个月随访的关键有效性数据。 亚组人群分析 黑色素瘤的BRAF突变状态 在KEYNOTE--002最终分析时，对BRAF野生型(n=:414;77%)，或之前接受过BRAF抑制剂治疗的BRAF突变患者(n=126;23%)进行了--项亚组分析。总结见表5。 黑色素瘤的PD-L1表达状态 在KEYNOTE-002最终分析时，对PD-L1阳性(肿瘤细胞及肿瘤相关免疫细胞中PD-_L1表达≥1%)和PD-L1阴性的患者进行了一项亚组分析。采用22C3抗PD-L1抗体和免疫组织化学测定法对PD-L1表达进行了回顾性检测。在可进行PD-L1表达评价的患者中(79%)，69%(n=294)为PD-L1阳性，31%(n=134)为PD-L1阴性。表6总结了依据PD-L1表达状态的有效性结果。 眼黑色素瘤 KEYNOTE--001研究中入组了20例眼黑色素瘤患者，无客观缓解病例，6例患者疾病稳定。 粘膜型黑色素瘤 汇总KEYNOTE--001及KEYNOTE--002研究中帕博利珠单抗治疗所有剂量组并且既往接受lpilimumab治疗的粘膜型黑色素瘤受试者共30例，ORR为16.7%(5/30例)。 中国临床试验 KEYNOTE-151:经治黑色素自患者中的开放性研究 KEYNOTE--151研究为一项在既往接受过一种全身性治疗的中国局部晚期或转移性黑色素瘤患者中开展的多中心、非对照、lb期临床研究，用于评估帕博利珠单抗的安全性和有效性。入组患者接受帕博利珠单抗2mg/kg、每3周给药一次。该研究入组了ECOG体能状体评分为0或1，18岁或以，上的患者。BRAFV600E突变阳性黑色素瘤患者不要求既往接受过BRAF抑制剂治疗。 患者接受帕博利珠单抗治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。出现疾病进展最初证据的临床稳定患者可持续接受治疗，直至在至少4周后证实疾病进展。在首剂研究药物治疗后12周评估肿瘤状态，然后每6周评估一次，直至第48周，之后每12周评估一-次。 KEYNOTE--151研究中接受至少--剂帕博利珠单抗给药的103名患者中，57.3%为女性，81.6%患者<65岁(中位年龄为52岁[范围22--77岁]),所有患者均为中国人。所有103名患者既往均只接受过一种全身性疗法，包括化疗(68.9%)、lpilimumab(16.5%)、BRAF/MEK抑制剂(2.9%)等。53.4%患者具有M1C期疾病，1.9%患者具有脑转移病史，25.2%有肝转移，56.3%患者的ECOGPS为1，32.0%患者具有基线时LDH升高，19.4%患者报告有BRAF突变，51.5%的患者为PD-L1阳性。临床病理类型包括皮肤型(非肢端)为39.8%，皮肤型(肢端)为37.9%，粘膜型为14.6%、原发部位不明型为7.8%。 未入组眼黑色素瘤。 主要有效性结局评价终点为盲态独立中心审查(BICR)采用实体肿瘤疗效评估标准[RECIST1.1]评估的ORR。次要有效性结局评价终点为DOR和PFS(根据RECIST1.1和irRECIST进行的BICR评估)、ORR(根据irRECIST进行的BICR评估)和总生存期(OS)。表7总结了关键有效性结果。 亚组人群分析 按照BRAF突变状态分析:81例受试者为BRAF野生型，ORR为17.3%(95%Cl:9.8，27.3);20例受试者为BRAF突变型，ORR为15.0%(95%Cl:3.2，37.9);1例受试者状态未知。 按照PD-L1表达状态分析:采用免疫组化法，利用22C3抗体检测PD-L1表达，52例受试者为PD-L1阳性，ORR为21.2%(95%Cl:11.1，34.7);45例受试者为PD-L1阴性，ORR为13.3%(95%Cl:5.1，26.8);5例受试者PD-L1状态未知。 按照临床病理类型分析:BICR根据RECIST1.1评估的经确认的ORR分别为:皮肤型(非肢端型)为19.5%(8/41例;95%CI:8.8，34.9)，皮肤型(肢端型)为15.8%(6/38例;95%Cl:6.0，31.3)，粘膜型13.3%(2/15例;95%Cl:1.7，40.5)，原发部位不明型12.5%(1/8例;95%Cl:0.3,52.7)。

　　药理毒理

　　临床药理学 作用机制 T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体 上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体，可阻断PD-1与PDL1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。在同源小鼠肿痛模型中，阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。 药效学 根据剂量/暴疗效和安全性关系，在黑色素瘤或非小细胞肺癌患者中，帕博利珠单抗200mg或2mgkg每3周1次在疗效和安全性方面没有临床显菩差异。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展帕博利珠单抗遗传毒性研究。 生殖毒性 尚未开展帕博利珠单抗的生育力研究。猴1个月和3个月重复给药毒性试验中，帕博利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。 通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之ー。阻断妊娠啮齿类动物模型的PDL1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予帕博利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。子代未出现与阻断PD-1信号通路相关的畸形。PD-1基因敲除的小鼠出现免疫介导紊乱。基于帕博利珠单抗的作用机制，胎仔暴露于帕博利珠单抗可増加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。 致癌性 尚未开展帕博利珠单抗致癌性研究 其他毒性 在动物模型中，抑制PD-1信号通路可増加一些感染的严重程度和増强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分技杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应増加有关PD基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样晖低。自然感染慢性乙肝病毒的黑猩猩给予帕博利珠单抗，血清中丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、谷氨酸转肽酶明显升高，该变化停药后仍维持至少1个月。