K药可瑞达默沙东说明书(2)

　　注意事项

　　兔疫相关不良反应 接受帕博利珠单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。帕博利珠单抗治疗期间发生的大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断帕博利珠单抗、皮质类固醇治疗和成支持治疗来处理。帕博利珠单抗末次给药后也会发生免疫相关不良反应。免疫相关不良反应可同时发生在多个器官系统。 对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用皮质类固醇治疗。当免疫相关的不良反应改善至≤1级时，需至少ー个月的时间逐步减少皮质类固醇的用量直至停药。基于有限的临床研究数据，发生皮质类固薛无法控制的免疫相关不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑 制剂。 如果不良反应保持在≤1级，且皮质类固醇剂量已降至每天≤10mg尼松或等效剂量，则可在最后一次帕博利珠单抗给药后2周内重新开始帕博利珠单抗治疗。 除了可用激素替代疗法控制的内分泌疾病外(参见[用法用量]项下剂量调整部分和[不良反应])，对于任何复发性3级免疫相关不良反应以及任何4级免疸相关不良反应，应永久停用帕博利珠单抗。 免疫相关性肺炎 接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肺炎报告，包括致死病例(参见[不良反应])。应对患者肺炎的相关体征和症状进行监測。疑似肺炎的病例应用影像学检查进行确认并排除其他可能病因。 对于≥2级肺炎患者应给予皮质类固醇治疗(初始剂量为1-2mg/kg天泼尼松或等效剂量，之后逐新减少剂量)。出现2级 肺炎的患者暂停使用帕博利珠单抗，出现3级、4级或复发性2级肺炎的患者应永久停用帕博利珠单抗(参见[用法用量])。 免疫相关性结肠炎 在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有结肠炎报告(参见[不良反应])。应对患者结肠炎的相关体征和症状进行监测，并排除其他可能病因。对于≥2级结肠炎给予皮质类固醇(初始剂量为1-2mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量)，发生2级或3级结肠炎的患者暂停使用帕博利珠单抗，发生4级结肠炎的患者永久停用帕博利珠单抗(参见[用法用量])。 应考虑胃肠穿孔的潜在风险。 免疫相关性肝炎 在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肝炎报告(参见[不良反应])。应对患者肝功能的变化[治疗开始时、治疗期间(定期)以及基于临床评估具有指征时]和肝炎症状进行监测，并排除其它病因。给予皮质类固醇治疗[初始剂量为0.5-1mg/kg/天(针对2级肝炎)和1-2mg/kg/天(针对≥3级肝炎)泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量，并根据肝酶升高的严重程度决定是暂时停药还是永久停药(参见[用法用量])。 免疫相关性肾炎 在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肾炎报告(参见[不良反应])。应对患者肾功能的变化进行监测，并排除肾功能损伤的其他病因。对于≥2级肾炎给予皮质类固醇(初始剂量为1-2mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量)。根据肌酐升高的严重程度，2级肾炎患者应暂停使用帕博利珠单抗，3级或4级肾炎患者应永久停用帕博利珠单抗(参见[用法用量])。 免疫相关性内分泌疾病 帕博利珠单抗治疗可发生重度内分泌疾病，包括垂体炎、1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进。 发生免疫相关内分泌疾病时，可能需要长期使用激素替代治疗。 接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了垂体炎(参见[不良反应])。应对垂体炎患者的体征和症状进行监测(包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全)，并排除其他病因。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法治疗继发性肾.上腺功能不全。症状性垂体炎应暂停使用帕博利珠单抗，直到经激素替代治疗后病情得到控制。如果需要，可考虑在逐渐降低皮质类固醇剂量后继续使用帕博利珠单抗(参见(用法用量])。应继续监测垂体功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗。 接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了1型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒(参见[不良反应])。应对患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状进行监测。1型糖尿病患者应给予胰岛素治疗，3级高血糖患者应暂停使用帕博利珠单抗，直到病情得到控制为止(参见[用法用量])。 接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了甲状腺功能紊乱，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退和甲状腺炎，可在治疗过程中任何时间发生。因此，应对患者甲状腺功能的变化[治疗开始时、治疗期间(定期)以及基于临床评估具有指征时]及甲状腺疾病的临床体征和症状进行监测。甲状腺功能减退可以使用激素替代治疗，无需中断帕博利珠单抗治疗或使用皮质类固醇。可以对症处理甲状腺功能亢进。发生≥3级甲状腺功能亢进时应停用帕博利珠单抗，直至恢复至≤1级甲状腺功能亢进。对于3级或4级甲状腺功能亢进改善至2级或更低的患者，如果需要，可考虑在皮质类固醇剂量降低后继续使用帕博利珠单抗(参见[用法用量]和[不良反应])。应监测甲状腺功能和激素水平，以保证适当激素替代治疗。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有免疫相关重度皮肤不良反应报告(参见[不良反应])。应监测患者的疑似重度皮肤不良反应，并应排除其他病因。根据不良反应的严重程度，暂停或永久停用帕博利珠单抗，并应给予皮质类固醇(参见[用法用量])。 接受帕博利珠单抗治疗的患者中报告了SJS或TEN,有致死病例(参见[不良反应])，对于SJS或TEN体征或症状,应暂停使用帕博利珠单抗，并将患者转诊给专科机构进行评估和治疗。如果患者确诊SJS或TEN,应永久停用帕博利珠单抗(参见(用法用量])。 对于既往使用其他免疫刺激性抗癌药治疗时发生过严重或危及生命的皮肤不良反应的患者，应谨慎考虑使用帕博利珠单抗。 其他免疫相关性不良反应 在临床试验或.上市后使用中报告了以下其他有临床意义的免疫相关不良反应，包括严重和致死病例:葡萄膜炎、关节炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、格林巴利(Guillain-Barre)综合征、肌无力综合征、溶血、贫血、结节病和脑炎(参见[用法用量]和[不良反应])。 应根据不良反应的严重程度，暂停使用帕博利珠单抗，并给予皮质类固醇治疗。 如果不良反应保持在≤1级，并且皮质类固醇剂量已降至每天≤10mg泼尼松或相当剂量，则可以在最后一剂帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。 对于任何复发性3级免疫相关不良反应以及任何4级免疫相关不良反应，必须永久停用帕博利珠单抗治疗(参见[用法用量]和[不良反应])。 在上市后接受PD-1抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告。帕博利珠单抗治疗可能会增加实体器官移植排斥的风险。在这些患者中应权衡帕博利珠单抗治疗的获益与可能的器官排斥风险。 异基因造血干细胞移植(HSCT)的并发症 异基因HSCT后使用帕博利珠单抗治疗 在既往接受过异基因HSCT的患者中，在使用帕博利珠单抗治疗后有发生急性移植物抗宿主病(GVHD),包括致命性GVHD的报道。移植手术后出现GVHD的患者，在使用帕博利珠单抗治疗后可能会增加GVHD风险。对于进行过异基因HSCT的患者，应考虑帕博利珠单抗治疗的获益与可能的GVHD风险。 临床试验排除的患者 患有以下病症的患者被排除在临床试验之外:活动性中枢神经系统转移;ECOGPS≥2;HIV，乙型肝炎或丙型肝炎感染;活动性全身性自身免疫疾病;间质性肺病;既往需要全身皮质类固醇治疗的肺炎;对另一种单克隆抗体有严重过敏史;正在接受免疫抑制治疗以及具有使用pilimumab治疗的重度免疫相关不良反应(定义为任何4级毒性或需要12周以上皮质类固醇治疗(>10mg/天泼尼松或等效药物)的3级毒性)史。临床试验中有需要系统治疗的活动性感染患者被排除。基线时肾脏(肌酐>1.5xULN)或肝脏(胆红素>1.5xULN,ALT、AST>2.5xULN,无肝转移)临床显著异常的患者也被排除出临床试验，因此，在重度肾功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。 输液相关反应 在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有重度的输液相关反应报告，包括超敏和过敏反应(参见[不良反应])。对于重度的输液反应，必须停止输液并永久停用帕博利珠单抗(参见[用法用量])。出现轻度或中度输液反应的患者在密切监测下可继续接受帕博利珠单抗治疗;可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。 多发性骨髓瘤 对于多发性骨髓瘤患者，在沙利度胺类似物和地塞米松的基础，上加用帕博利珠单抗治疗后，死亡率增加。 在多发性骨髓瘤患者的两项随机临床试验中，在沙利度胺类似物加地塞米松的基础上加用帕博利珠单抗后(PD-1或PD-L1阻断抗体没有获批该适应症)，导致死亡率增加。除对照临床试验外，不推荐采用PD--1或PD-L1阻断抗体联合沙利度胺类似物和地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者。 胚胎毒性 基于其作用机理，在妊娠期间使用本品可能会对胎儿造成伤害。动物模型通过诱导母体对胎儿组织的免疫耐受将PD-1/PD-L1信号传导途径与维持妊娠联系起来。如果在妊娠期间应用了这一药物，应向患者告知对胎儿的潜在危害。建议育龄女性在帕博利珠单抗治疗期间采用高效避孕方法，并在最后一-次帕博利珠单抗用药后4个月内持续避孕。 配伍禁忌 在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。 对驾驶和操作机器能力的影响 帕博利珠单抗可能对驾驶和操作机器的能力有轻微影响。有帕博利珠单抗给药后出现疲劳的报告(参见[不良反应])。

　　孕妇及哺乳期妇女用药

　　育龄期妇女 育龄妇女在接受帕博利珠单抗治疗期间，以及最后一次帕博利珠单抗给药后至少4个月内应采取有效避孕措施。 妊娠期 尚无孕妇使用帕博利珠单抗的相关信息。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1PD-L1通路的主要功能之ー 阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐爱性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予帕博利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例増加。已知人免疫球蛋自G4(IgG4)能館穿过胎盘屏障;因此，作为一种IgG4，帕利珠单抗可能从母体传播给发育中的胎儿。除非孕妇的临床疾病需要使用帕博利珠单抗进行治疗，妊娠期间不得使用帕博利珠单抗。 哺乳期 尚不清楚本品是否在人乳汁分泌。由于许多抗体可在人乳汁中分泌，不能排除本品对新生儿婴儿的风险。应权衡哺乳对胎儿的获益以及本品治疗对女性患者的获益，再决定是停止哺乳，还是停止帕博利珠单抗治疗。 生育力 尚无关于帕博利珠单抗对于生育力潜在影响的临床数据。尚未开展帕博利珠单抗的生育力研究。猴1个月和3个月重复给药毒性试验中，帕博利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。

　　儿童患者

　　帕博利珠单抗在儿童患者(<18岁)中的安全性和有效性尚不明确。

　　老年患者

　　老年(≥65岁)与年轻患者(<65岁)在安全性或有效性上未出现总体的差异。无需在这一人群中进行剂量调整。

　　药物相互作用

　　帕博利珠单抗尚未进行正式药代动力学药物相互作用研究。由于帕博利珠单抗通过分解代谢从血液循环中清除，预计不会 发生代谢性药物一药物相互作用。 在使用本品之前应避免使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本 身品开始给药后，可使用全身性皮质类固醇或其他免疫制剂治疗免疫介导性不良反应(参见[注意事项])。

　　药物过量

　　尚无关于帕博利珠单抗过量的信息。如果发生药物过量，必须密切监測患者不良反应的症状或体征，并进行适当的对症治疗。