解析阿尔茨海默病的发病原因有哪些

　　阿尔茨海默病简称AD，可能存在不同原因，下列因素与本病发病有关：

　　1.家族史 绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是AD的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实，本病可能是常染色体显性基因所致。最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。可见痴呆与遗传有关是比较肯定的，但遗传的作用到底有多大还很难肯定。由于AD的发病年龄较晚，目前还没有基于普通人群的孪生子研究报道。少数老年单卵孪生子(MT)研究报道的同病率并不是很高。多数报道提示AD存在家族聚集现象，AD与一级亲属阳性家族史的关系也比较肯定。据现有资料，8篇病例对照研究，AD与一级亲属痴呆史关联显著，另一篇未发现二者关联。对欧洲的11项病例对照研究的再分析显示，如果至少有一位一级亲属患痴呆的话，则痴呆的患病危险增加3倍以上。对载脂蛋白E(Apo E)基因型在人群中分布频率的研究，进一步支持遗传因素对AD的发病作用。已经证明Apo E等位基因ε4是AD的重要危险因素。Apo E ε4基因的频率在家族性和散发性AD中都明显增高。Apo E ε4基因在尸解证实的AD患者中的频率为40%左右，而在正常对照人群中约为16%，带一个ε4等位基因患AD的危险是普通人群的2～3倍，而携2个ε4等位基因的患病危险约为普通人群的8倍。现在已经清楚Apo Eε4等位基因并不是AD发病的必备因素，它对AD发病的预测作用还有待前瞻性研究来证实。该作者分析可能与收集的病例都是晚发AD之故，提示家族聚集可能是早发AD的一个重要危险因素。但这种对阳性结果的解释宜慎重，家族聚集并非真正的遗传因素。由此可见，遗传因素并不是AD发病的惟一因素。

　　2.一些躯体疾病 如甲状腺疾病、免疫系统疾病、癫痫、偏头痛等，曾被作为AD的危险因素研究。有甲状腺功能减退史者，患AD的相对危险度为2.3。AD发病前有癫痫发作史较多(相对危险度为1.6)。偏头痛或严重头痛史与AD无关。不少研究发现抑郁症史，特别是老年期抑郁症史是AD的危险因素。最近的一项病例对照研究认为，除抑郁症外其他功能性精神障碍如精神分裂症和偏执性精神病也有关。比较早年中枢神经系统感染史，例如脑炎、脑膜炎、疱疹病毒感染，以及家畜接触史，食用动物脑史等未能证明这些因素与AD有关。曾经作为AD危险因素研究的化学物质有重金属盐、有机溶剂、杀虫剂、药品等。铝的作用一直令人关注，因为动物实验显示铝盐对学习和记忆有影响;流行病学研究提示痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。Michel等根据法国一项痴呆患病率研究的初步结果报道，铝是AD的患病危险因素，但进一步分析后又否认了此结果。Flaten等(1990)报道饮水中铝的含量与痴呆相关。此后有多项研究未能证实铝是AD的危险因素。对重金属接触史包括接触铝的人进行病例对照研究也没有发现哪一种重金属与AD有关。可能由于铝或硅等神经毒素在体内的蓄积，加速了衰老过程。但铝虽然是一种神经毒性物质，但就已有的研究看，它还不能作为AD的患病危险因素。有报道发现吸烟非但不是AD的危险因素，相反对AD起保护作用。而有作者未发现二者关联。烟民患AD少可能由于他们平均寿命短，未到老年即夭折之故。

　　3.教育水平 低教育水平与痴呆的患病率增高有关的报道越来越多。上海报道痴呆和AD的患病率文盲为6.9%，学龄大于6年为1.2%。最近意大利一篇流行病学调查也有类似发现。但一篇日本病例对照研究，未发现教育水平与痴呆和(或)痴呆亚型之间关联。对此尚无合理解释，有些学者认为这是因系统误差造成的。由于多数流行病学研究都是采用二阶段筛查检查法，对筛查阳性的患者再进行诊断性检查，这样文盲或文化程度低的人可能在筛查阶段认知测验得分低，容易进入诊断性检查阶段并诊断为痴呆，使得患病率增高，而事实上这些人可能根本就没有认知功能下降。认为这是由于文盲本身生物学特征所决定，而并非教育问题，而且教育与社会经济状况有关，进一步使这个问题复杂化了。然而，张明园等(1990)在筛查时根据筛查对象的文化程度不同，采用不同的筛查分界值，避免了这种系统误差，结果低教育水平者痴呆的患病率仍较高。此后有数项研究证实了这一结果。低教育水平与AD的病因联系仍不太清楚，可能的解释是早年的教育训练促进了皮质突触的发育，使突触数量增加和“脑贮备”(brain reserve)增加，因而推迟了痴呆的诊断时间。这一假说得到了一些临床观察的支持，例如，高教育水平的AD患者，即使在晚期仍可保留一些认知功能，他们从确定诊断到病死的病程相对较短。低教育水平与血管性痴呆及其他继发性痴呆也有相似的关系。

　　4.头部外伤 头部外伤指伴有意识障碍的头部外伤，脑外伤作为AD危险因素已有较多报道。12篇病例对照研究，有3篇发现显著关联;4篇AD既往外伤史较对照组多，但无统计学显著性，其余5篇未发现二者有任何关联。但最近一项严重脑外伤的随访研究报道，更加引起了人们的兴趣。Robert等平均随访严重脑外伤患者25年，结果有大约1/3的患者脑组织中出现类似于AD的β淀粉样蛋白沉积。临床和流行病学研究提示严重脑外伤可能是某些AD的病因之一。就目前资料来看，头部外伤可能是AD的一个危险因素，但还不能肯定。

　　5.母育龄过高或过低 (大于40岁或小于20岁) 由于先天愚型(Down’s syndrome，DS)可能为AD危险因素，而DS危险随母育龄增高而上升。有9篇病例对照研究，有的发现有关联，有的发现有差异但无统计学显著性，或根本未发现二者相关，有的则认为仅是某些散发型AD的危险因素。

　　6.其他 免疫系统的进行性衰竭、机体解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及丧偶、独居、经济困难、生活颠簸等社会心理因素可成为发病诱因。