糖尿病的病因 糖尿病是由什么原因引起的？(2)

　　现已基本明确l型糖尿病是由免疫介导的胰岛B细胞选择性破坏所致。已证实在1型糖尿病发病前及其病程中，体内可检测多种针对B细胞的自身抗体，如胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD抗体)和胰岛素瘤相关蛋白抗体等。

　　1.胰岛细胞抗体 Bottazzo等于1974年首先描写了1型糖尿病患者中存在抗胰岛细胞抗原的抗体，并可用免疫荧光进行检测，此法除微小的修改外，一直沿用至今，近来亦可通过放射免疫和酶联免疫对此类抗体进行检查。临床研究报告：一般普通非糖尿病人群ICA阳性率小于3%，而新诊断的1型糖尿病患者ICA阳性率为60%～90%。ICA分为胰岛细胞质抗体和胰岛细胞表面抗体。但胰岛细胞表面抗体的检查很少应用在临床，因临床很难获得新鲜的胰岛或胰岛素瘤细胞标本，而胰岛细胞质抗体检查比较简单并已标准化，因而在临床广泛使用。胰岛细胞抗体的阳性率随糖尿病病程的延长而降低，80%～90%的1型糖尿病患者体内胰岛细胞质抗体在起病2年后消失;10%～15%的患者持续存在超过3年。在相似病程情况下，抗体阳性者常伴：①甲状腺和胃的自身抗体;②其他自身免疫内分泌病;③有强烈的其他自身免疫病的家族史;④女性多见;⑤与HLA-DR3/B8强烈相关。但也有报告1型糖尿病起病后3年62%患者体内ICA阳性者，未发现上述的差异。

　　ICA在临床1型糖尿病一级亲属中的检出率明显高于一般人群，且ICA的检出与随后临床1型糖尿病的发生危险性增加相关，高滴度(如>80JDF单位)的预报价值明显高于低滴度(如<20JDF单位)，ICA持续阳性者发生1型糖尿病的危险性明显高于一过性阳性者。前瞻性研究报告：ICAs滴度在4～9JDF单位和大于20JDF单位的1型糖尿病一级亲属中5年内分别约5%和35%需使用胰岛素治疗，而10年内依赖胰岛素者达60%～79%，ICA持续高滴度阳性在1型糖尿病一级亲属中有较好的预报价值。但临床研究亦发现少数高滴度ICAs者，胰岛B细胞功能可持续数年保持稳定，确切的机制尚不清楚。现已有小范围临床报告应用免疫抑制剂和烟酰胺可明显预防或延缓高滴度ICA阳性的非糖尿病一级亲属进展为临床显性1型糖尿病，大范围临床研究正在进行。另外，临床亦可见在相当比例(10%～20%)的非胰岛素依赖型糖尿病患者检出ICA，此类患者最终有80%～85%在若干年后需要胰岛素治疗，而ICA阴性的患者仅有15%。现认为伴ICA阳性的临床非胰岛素依赖型糖尿病实际上可能为“成人隐匿自身免疫糖尿病”(LADA，属于1型糖尿病的范畴)，先前曾被描述为“1.5型糖尿病”或“缓慢进展胰岛素依赖型糖尿病”(SPIDDM)。另外，此类患者抗GAD亦常呈阳性。其特点：①起病年龄常>15岁;②以非肥胖非胰岛素依赖型糖尿病起病;③病初可用饮食或口服降糖药物控制治疗;④常在1～4年内发生口服降糖药物失效或对糖尿病酮症易感而需依赖胰岛素;⑤ICA阳性、抗GAD-Ab阳性、C肽水平低及HLA-DR3/4等。对于“LADA”患者目前比较一致的意见是早期使用胰岛素治疗以延缓其体内残存胰岛B细胞的破坏。

　　2.抗-GAD抗体 谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)是抑制性神经递质γ-氨基丁酸的生物合成酶，存在于人类和动物的脑与胰岛组织内。近年来发现其有两种异构体形式，相对分子量分别为65000(GAD65)和67000(GAD67)，并显示GAD与1型糖尿病患者胰岛64000蛋白抗原有许多共同的理化特征。一些研究联合鉴定表明，1型糖尿病患者体内与疾病有关的自身抗原之一64000蛋白就是GAD，GAD被认为是1型糖尿病自身免疫反应的主要自身抗原。GAD抗体(GAAs)的测定方法远比抗-64000蛋白测定简单实用，因而渐被临床广泛应用。其临床价值与ICA相似，但其阳性率和特异性均较ICA高。在1型糖尿病一级亲属1型糖尿病临床前期的个体中，GAAs阳性，而ICA和IAA有时阴性;在新诊断的1型糖尿病患者中GAAs阳性率为75%～90%，在病程长(3～10年)的1型糖尿病患者中阳性率仍可达60%～80%。GAA的检测对1型糖尿病的诊断，尤其是对LADA早期识别有重要价值，并可在1型糖尿病的亲属中预测发生糖尿病的危险性。目前临床用于GAA检测的方法有免疫沉淀法、放射免疫法、酶联免疫吸附法和免疫荧光法等多种方法。

　　3.胰岛素自身抗体(IAAs) IAA，即可与胰岛素相结合的自身抗体，可出现于未用外源性胰岛素的1型糖尿病患者以及临床前期患者中，新诊断的1型糖尿病患者IAA阳性率为40%～50%。现有的方法尚不能将IAA从胰岛素治疗所致的胰岛素抗体中区别出来。同时，1型糖尿病诊断后，IAAs的自然史尚未被调查。IAA的产生可能是原发性的，来自于B淋巴细胞的异常克隆，或者为胰岛B细胞破坏后所致。胰岛B细胞的损伤可能导致结构改变了的胰岛素释放，并被体内免疫系统当做异物;或者胰岛素原或更早生物合成的前体在B细胞破坏时被释放出来而作为抗原;有报道胰岛素免疫反应活性(可能为胰岛素原前体)存在于B细胞质膜上，另外，与胰岛素无关的外来抗原分子的相似性亦可导致体内产生IAAs。像ICAs和GAAs一样，IAAs在预报1型糖尿病中也是重要的。IAA滴度为预报1型糖尿病发病时间公式中的一部分，该公式考虑到高危人群的第一时相胰岛素分泌，将发生1型糖尿病的时间(年)=1.5 0.03×静脉葡萄糖耐量(1min时胰岛素和3min时胰岛素之和)-0.008×(IAA滴度)，但尚需进行大系列前瞻性研究对此公式予以评价。年龄与IAAs呈负相关，IAAs常见于儿童中，且常呈高滴度。有认为IAAs出现在比较年轻非糖尿病个体中比出现在成人中更能反映胰岛B细胞破坏较快和较快地进展至1型糖尿病。与1型糖尿病有关的IAA主要是IgG，偶见为IgM。IAAs一般可应用放射免疫和酶联免疫吸附法测定。一些研究报告由放射免疫测定的IAAs可提高ICAs在1型糖尿病一级亲属及普通人群中预报随后发生1型糖尿病的价值，而用酶联免疫测定的IAAs似乎对1型糖尿病无预报价值。故国际糖尿病研讨会认为只有液相放射免疫法评价与糖尿病相关的自身抗体较为实用。

　　4.IA-2和IA-2β及其抗体 IA-2(insulinoma associated protein 2)及其类似物IA-2β是继GAD之后被确认的另两个胰岛细胞的自身抗原，两者均具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化功能域高度同源的保守区域，是受体型蛋白酪氨酸磷酸酶超家族中的新成员，但其去磷酸的催化活性至今未被证实，生理功能也不明确。